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春申君死后，楚国的国势便每况愈下。公元前228年，楚幽王去世，其时年少无子，王位由其弟负刍继承。
如果负刍真是楚考烈王之子的话，楚国的王位便传回了熊家，这恐怕又是春申君始料不及的。
同年，魏景闵王去世，大子魏假即位。
公元前226年，韩国旧都新郑发生反秦叛乱，被秦军镇压。韩国末代君王韩安受到牵连，被嬴政下令处死。
同年，秦国派王贲攻楚，取十余城。
公元前225年，王贲攻魏，包围大梁。大梁守军坚决抗战，王贲引黄河水灌大梁，三个月后城墙坏，魏假出城投降，魏国宣告灭亡。秦军继续东进，一直攻到历下（今山东省济南），并在原来魏国的东部地区设立了砀郡。
这样一来，山东六国中，韩先灭亡，赵国苟存于代地，燕国退守辽东，现在魏国又被消灭，硕果仅存的就只有楚国和齐国了。
秦国把主攻方向放到了楚国。
这些年来，秦军攻城略地，所向披靡，一位名叫李信的年轻将领脱颖而出，成为嬴政的爱将。
据唐人推测，李信乃是老子的后人，自老子的儿子李宗开始，家族中多有从军者，可以说是军人世家。李信本人骁勇善战，曾经带领数千人马孤军深入，追击燕王喜至辽东，在衍水（今辽宁省境内，现称太子河）大败燕军，迫使燕王喜杀大子丹求和。
进攻楚国之前，嬴政召开了一次御前军事会议，他首先问李信：“寡人想一举消灭楚国，你看需要多少人马？”
李信张嘴就答：“二十万人足矣！”
二十万人，在春秋时期乃至战国前期，那是相当可观的部队数量。但是自战国中期以来，战争规模不断扩大，一次战役中，单方动用四五十万军队的战例屡见不鲜，二十万人委实不算大数。嬴政听了，既佩服李信的勇气，又有点不放心，于是问老将王翦：“寡人想听听您的意见。”
王翦摸了摸花白胡须，缓缓说道：“老臣以为，没有六十万人是不行的。”
这个数把嬴政吓了一跳。当时秦国全部的武装力量加起来，也不过百万之众，还要防守秦国本土和这些年新占领的河南河北广大地区，拿出三四十万人攻楚已经是他心里的底线，没想到王翦狮子大开口，一下子跟他要六十万。
嬴政沉吟了片刻，笑道：“王将军大概是年纪大了，办事也太谨慎了，还是李将军勇敢，这次攻楚的重任，就交给李将军吧！”
王翦说：“全凭大王裁决。”
过了几天，王翦便打了一封辞职报告，自称有病，请求回老家频阳去休养。
嬴政知道王翦这是心里不舒服，也就顺水推舟，批准了他的辞职。同时派李信为大将，蒙恬为副将，率领二十万大军进攻楚国。
李信果然勇猛，将二十万大军又分为两路。自己率领一路，进攻平舆（今河南省平舆）；令蒙恬率领另一路，进攻寝丘（今河南省沈丘）。秦军气势如虹，两路人马都击溃了楚军的抵抗，顺利攻克城池。
胜利来得如此之容易，李信断定楚军已无斗志，继续分兵掠地。他命蒙恬进攻城父，自己则率军进攻鄢郢，又连续几次打败楚军，扫平了鄢郢之地。
然后，李信挥师西进，准备到城父去与蒙恬会师。
李信忽略了一件事，楚国地大物博，雄踞南方数百年，鄢郢地区更是楚国的统治中心，群众基础非常好。他表面上扫平了楚军的抵抗，却没有消灭楚军的有生力量。
事实上，楚军在将军项燕的率领下，早已经化整为零，隐藏在偏僻的山区。等到李信大军离去，项燕便悄悄收拢部队，利用楚人对地形的熟知，尾随其后，一口气追了三天三夜。
趁着李信没有防备，项燕突然发动夜袭。数十万楚军将十万秦军团团围住，很快突破了秦军的防御，连续攻破两座大营，杀死了秦军七名都尉。
李信倒也临危不乱，指挥残余的秦军拼死杀出一条血路，突出重围逃回了秦国。
李信一退，蒙恬独力难支，也只好主动撤退。二十万人攻楚，落得个徒劳无功，铩羽而归。
嬴政知道自己错了，把李信臭骂了一通，然后亲自跑到频阳去见王翦，当面道歉：“寡人没有听从您的意见，李信果然丧师辱国，责任全在寡人。现在楚军在项燕的率领下，气势大振，叫嚣着要西进武关，攻克咸阳。您虽然身体不好，难道忍心撇下寡人不管吗？”
王翦赶紧咳嗽了两声，说：“老臣现在是又老又病又糊涂，恐怕是担当不了这样的大任，大王还是另请高明吧！”
嬴政说：“好啦好啦！您别再跟寡人装病装糊涂了，就您那身子骨，再生几个儿子都没问题。再说了，您要是糊涂，那秦国还有明白人吗？寡人今天可是诚心诚意地来向您认错道歉，您就给寡人一个面子，不要再推辞了。”
王翦知道，撒娇必须适可而止，尤其是面对嬴政这种领导的时候，于是很干脆地说：“行，大王一定要我去，那我就去。但是条件先说好，六十万人马，一个也不能少。”
嬴政说：“这个不用您说，寡人就是挤，也要挤出六十万人给您。”
王翦说：“蒙恬那小伙子不错，老臣还要他当副手。”
嬴政说：“没问题。”
王翦又说：“李信其实也是个好小伙子，希望大王不要因为一次失败就弃之不用，那就太可惜了。”
嬴政说：“寡人打算命王贲进攻代地和辽东，平定北方，给李信一个戴罪立功的机会，让他跟着王贲一道去如何？”
王翦神色肃然地下拜，说：“这正是老臣的愿望。”
就这样，王翦带着六十万大军出发了。这是秦国有史以来最大规模的一次部队出动，也可以说是关系到秦国命运的一次赌博——明眼人一看即知，虽然秦国已经占领了半个中原，但是如果这六十万人失败的话，秦军就损失了一半以上的兵力，三晋和燕国的遗民很有可能趁机起来造反，自秦孝公以来辛辛苦苦建立的大秦王国，将面临最为严峻的考验。
嬴政亲自到灞上送别王翦。
所谓灞上，是咸阳东郊的高地，因灞水流经此处而得名。后世文人骚客，常将灞上作为“离别圣地”，留下了很多类似于“灞陵伤别”的名句。
当然，后世的灞陵伤别，多是朋友、兄弟或情人之间，因此情深意切，感人肺腑。嬴政送别王翦，同样也是恋恋不舍，说了很多肉麻的贴心话。为什么？因为他将整个秦国的命运都交到了王翦这个老头子手上，能不紧张吗！
王翦诚惶诚恐地听嬴政作完指示，准备登车了，突然又将嬴政请到一边，说：“老臣还有一个要求。”
王翦哆哆嗦嗦拿出一幅绢制的地图，指着给嬴政看，说：“这里，这里，还有那里，这些田地、林子、池塘，还有宅子，老臣已经看上很多年了，想拿来养老，请大王赏赐给老臣。”
嬴政脸上闪过一丝不快，说：“唉哟，难道您还担心以后过穷日子吗？”
王翦说：“我倒是不担心。可是按照秦国的法律，即便是立了再大的军功，也不能封侯，我想趁着大王现在对我好，赶紧为子孙后代多要一点东西。”
嬴政哈哈大笑，拍拍王翦的肩膀，答应了他的请求。
王翦这才放心地发兵东进，从出了咸阳到函谷关，他又一连写了五封信给嬴政，不是汇报行军状况，而是向嬴政索要更多的良田美宅。
连蒙恬也看不下去了，直言道：“将军您这种做法，是不是有点过分了？”
王翦笑了：“你跟我认识也有很多年了，认为我是个怎么样的人？”
蒙恬说：“老将军奉公守法，用兵如神，是我等楷模……不过，这一次出战楚国，您似乎更多不是考虑打仗的事，总想着向大王要这要那，让我难以理解。”
王翦说：“这你就有所不知了。你想想看，现在秦国能够调动的军队都在我手上。我是君子坦荡荡，没有任何私心杂念，但是面对像大王那样精明的人，我如果不隔几天跟他要点这个，要点那个，表现出一副贪财的样子，他能放心吗？”
蒙恬这才体会王翦的用心良苦。
的确，统治者最担心的不是臣下贪财好色，而是臣下有异心，不好控制。贪财好色有什么了不起呢？这是人之常情，只要在一定的范围之内，不要太过分，都好解决。与之相比，不贪财不好色的人才可怕——他会不会有更大的野心啊？他是不是在为自己树立形象、收买民心啊？
在官场上浸淫了数十年的王翦无疑深谙此道，因此不惜自毁形象来获得嬴政的安心，这种高级的政治智慧，自然是一般人所不能理解的。
楚国方面，听说秦军卷土重来，而且是倾巢而出，自然也动员了所有可以动员的力量来迎战。
这是两个国家之间最后的决战，双方对峙的军队史无前例地超过一百万。楚军在项燕的率领下，同仇敌忾，士气高涨。可是，当他们列好阵势，准备迎接秦军进攻的时候，对面的秦军却没有任何动静。
一开始项燕以为王翦是在酝酿什么诡计，于是加强防范，严阵以待。可是等了几天之后，秦军仍然没有动静。项燕派人去侦察，得到的情报让他不禁哑然失笑。
原来，秦军一遇到楚军，就开始构筑防御阵地。短短的几天之内，已经修筑好了几十座营垒和一道长长的围墙。这阵仗，倒像是楚军是来进攻的，秦军是来防守的，角色完全互换了。
“到底是年纪大了，完全没有斗志啊！”项燕这样想。
稍懂兵法的人都知道，兵贵胜，不贵久。尤其是六十万大军在外作战，每天耗费的军粮军饷极其巨大不说，时间一长，国内的经济生产也会受到严重影响，四方诸侯和反对势力也会蠢蠢欲动，对于秦国来说是极其不利的。
可王翦不但驻扎下来了，还摆出一副打持久战的架势。项燕几次挑战，他都只顾坚守工事，丝毫没有要还击的意思。
打了几次后，项燕也觉得索然无味了。打仗这种事情，本来就是一鼓作气，再而衰，三而竭。楚军本来憋足了一股劲要保家卫国，被王翦这么一消磨，士气悄然低落了许多。士兵们无所事事，开始打鸟、赌博，甚至溜出军营去找女人。项燕对此睁一只眼，闭一只眼，从心里面讲，他已经认定王翦这糟老头只不过是来打酱油的，没有必要太认真对付啦！
这个时候，秦军在干啥呢？
按照王翦的安排，秦军每天都在做三件事。
第一，吃好；
第二，睡好；
第三，洗一个热水澡。
前两样倒也罢了，唯独第三样，在当时而言，委实是一项了不起的享受。
王翦每天都端着饭碗，到各个营区去，与将士们一同进餐，跟他们拉拉家常，说几个笑话，鼓励他们好好休养，不要想打仗的事。
这样过了好几个月。有一天，王翦突然派人到下面去看看士兵们都在干啥，回报是：“他们在比赛扔石头，看谁扔得最远。”
王翦哈哈大笑，说：“小伙子们可以出战了。”
他已经得到情报，项燕跟他对峙了几个月之后，终于按捺不住，正准备率军向东，迂回到秦军侧翼寻找战机。
王翦偷偷抽调了一支精锐部队，尾随项燕的部队转移。同样的战术，项燕在对付李信的时候用过，现在却被王翦用来对付项燕，可以说是以其人之道还治其人之身。
秦军趁着楚军没有防备，发动突然袭击，一举将楚军击溃。王翦乘胜追击，又在蕲县（今安徽省宿州）大败楚军，杀死了项燕。
第二年（公元前223年）春天，王翦和蒙恬又攻破寿春，俘虏了楚王负刍。春秋时期的老牌霸主，曾经给中原各国带来数百年战栗的庞大楚国，终于寿终正寝。
值得一提的是，项燕在蕲县战死的时候，他的儿子项梁侥幸从战场上捡回了一条性命。楚国灭亡后，项梁带着一位年仅九岁的侄子浪迹江湖，流落至吴中（今江苏省苏州一带）。
这个孩子名叫项羽。